Bracia wykonują zakazaną alchemiczną technikę transmutacji człowieka, aby wskrzesić ją, gdy Trisha umiera na zarazę. W rezultacie transmutacja jest odwrotna i zgodnie z prawem z równą wymianą, lewa noga i całe ciało Edwarda Alphonse'a są zrujnowane. Edward traci prawą rękę, by ocalić duszę Alphonse'a, wiążąc ją z pieczęcią krwi w zbroi. Roy Mustang zaprasza Edwarda, aby stał się metodą przywrócenia ciała Alphonse'a do zbadania przez Państwowego Alchemika. Edward triumfuje, stając się imieniem według jego protetycznych kończyn słupkowych, Fullmetal Alchemist.
Trzy lata później Elricowie poszukują legendarnego Kamienia Filozoficznego, aby zrealizować swoje cele. Marcoh wysyła swoje notatki, aby je znaleźli, jednak dowiadują się, że istotnym czynnikiem, który naprawdę sprawia, że Kamień jest składanie ofiar z ludzi. Kumpel Mustanga, Maes Hughes, kontynuuje swoje badania, ale zostaje zastrzelony z zamaskowaną zazdrością za znalezienie strategii homunculusów.
Widząc z Izumi, Elricowie dowiadują się, że na jej martwo urodzonym dziecku dokonała się transmutacja człowieka. Nieuczciwy homunkulus Greed chwyta Alphonse'a, ale zostaje uratowany przez prezydenta Amestris King Bradley, który działa jako homunkulus Wrath. Chciwość zostaje w ten sposób roztopiona i ponownie wchłonięta przez twórcę Homunculusów. Winry i Elricowie wracają do Central City, aby udać się do Hughesa, ale dowiadują się o jego śmierci. Porucznik Maria Ross jest wrobiony w zabójstwo Hughesa, ale najwyraźniej zostaje zabity przez Mustanga. Jednak Edward dowiaduje się, że odejście Rossa zostało zaaranżowane, aby Mustang mógł ją przemycić ze Stanów Zjednoczonych do Xing, z pomocą księcia Xingese Ling Yao. Hohenheim ponownie spotyka Edwarda, ale gardzi nim z powodu jego długiej nieobecności w domu.
W miarę postępu narracji bohaterowie wielokrotnie napotykają homunkulusy. Mustang zabija pożądanie; Mustang i Ling chwytają Gluttony'ego, jednak ostatecznie konsumuje Envy'ego w swoim zera i Edwarda, podobnego do Linga. Gluttony zabiera Alphonse'a na spotkanie z Ojcem, ale Ling zamienia się w homunkulusa, a konkretnie w najnowszy awatar Greeda, gdy pozostali uciekają z brzucha Gluttony'ego. Elricowie są wypuszczani, aby kontynuować pościg, pod warunkiem, że Ojciec nie sprzeciwia się im.
Lokalizując podziemny tunel pod Briggs, generał Olivier Armstrong znajduje Ojca, a Elricowie tworzy narodową grupę transmutacyjną i zamierza dać swoim obywatelom, aby mógł wznieść się do boskości. Greed odzyskuje zdrowie i zdradza wspomnienia ojca i jego poprzedniego siebie, łącząc siły z późniejszymi i Edwardem, chimerowymi sługami Kimblee Hohenheima. Hohenheim wyjawia swoim synom indywidualnie, że nie jest śmiertelnikiem, przemieniony w żywy Kamień Filozoficzny przez Ojca czterysta lat temu.
Nadchodzi Dzień Obietnicy, a Ojciec przygotowuje się do rozpoczęcia swojej strategii od zaćmienia i tych, którzy próbowali ludzkiej transmutacji, jako ofiary, która jest niezbędna. Różni bohaterowie walczą ze sługami Ojca, a wszystkie homunkulusy wygasają. Podążając za wymuszonym Mustangiem, a także Elricami, Izumi i Hohenheimem, zostają zebrani, ponieważ tata powoduje, że tata aktywuje krajową transmutację. Niemniej jednak Scar i Hohenheim aktywują Amestryjczyków, aby zostali uratowani za pomocą środków zaradczych. Chciwość zostaje zrujnowana przez Ojca, chociaż tata stoi nad ziemią, gdzie bohaterowie walczą z nim, by zniszczyć jego Kamień Filozoficzny.
Alphonse, którego zbroja została prawie zniszczona podczas ostatniego konfliktu z Ojcem, oddaje ducha, by odzyskał prawą rękę, która z kolei rujnuje Kamień Ojca, wysyłając go z powrotem do eterycznej Bramy Prawdy Edwarda. Edward traci moc robienia alchemii, aby odzyskać duszę i ciało Alphonse'a. Hohenheim widzi grób, w którym umiera, z uśmiechem Trishy.
